Follicules pileux issus de l’imprimante 3D – à quoi peut-on s’attendre

Avant-propos

Chères lectrices, chers lecteurs,

La recherche médicale progresse et propose constamment de nouveaux développements prometteurs, susceptibles d’aider également les patients n’ayant encore pu bénéficier d’aucune thérapie. C’est notamment dans le domaine de la perte de cheveux provoquée par alopécie androgénique que la technologie d’impression 3D de follicules pileux suscite des espoirs. Les follicules pileux, les organes du cuir chevelu formant les cheveux, pourront probablement être « imprimés » automatiquement en laboratoire afin de réparer les surfaces du cuir chevelu affectées par la chute des cheveux. On espère que ces follicules pileux « imprimés » seront disponibles en nombre quasiment illimité, qu’ils seront peu coûteux à produire et qu’ils pourront être implantés sans risque de rejet. Si ces espoirs se concrétisaient, l’alopécie androgénique pourrait être traitée avec succès. Bien qu’à première vue cela puisse paraitre un peu abstrait, il s’avère qu’il s’agisse d’une méthode d’avenir, devant encore – comme toutes les nouvelles méthodes scientifiques – faire l’objet de recherches intensifs et d’essais de réalisation. Il reste donc encore un long chemin à parcourir avant que l’espoir d’obtenir des follicules pileux utilisables de l’imprimante 3D puisse devenir réalité.

Dans cet article, je vous présente le sujet passionnant de l’impression 3D d’organes et de follicules pileux. Pour ce faire, nous examinerons d’abord les principes de l’impression 3D et verrons ensuite comment cette technologie a pu être intégrée dans la recherche médicale. Ensuite, il s’agira d’apprendre les performances de la technologie pour qu’un follicule pileux « naturel » puisse être fabriqué par une l’imprimante 3D. Nous examinerons ces exigences à la lumière de publications récentes, pour voir ce qui s’est passé pendant les dernières années, pour connaître l’état actuel de cette technologie et les développements attendus dans les années à venir.

Je vous souhaite une agréable lecture !
Cordialement,
Angela Lehmann

De la typographie au développement d’imprimantes 3D pour utilisation médicale

Pour comprendre l’idée de produire des organes humains, comme les follicules pileux, avec un processus d’impression 3D, il faut d’abord rappeler les débuts de la technologie d’impression : Au Moyen Âge, le savoir a été consigné dans des livres et encyclopédies, semblables à ceux d’aujourd’hui, puis transmis à la postérité. Au début, ces livres ne pouvaient être reproduits qu’en les copiant manuellement. Un premier pas important avait été franchi au 15ème siècle avec l’invention de l’imprimerie mécanisée par Johannes Gutenberg. Le principe de l’imprimerie bi-dimensionnelle n’a ensuite pas changé jusqu’à la fin du XXe siècle : L’encre est transférée d’une plaque d’impression à une feuille de papier ou à un autre objet bidimensionnel. Depuis les années 1980, l’industrie a ensuite mis au point des procédés permettant non seulement le transfert de matériaux bidimensionnels, mais aussi l’impression en épaisseur, donc en trois dimensions. Ces procédés d’impression en épaisseur ou tridimensionnels sont résumés sous le terme « Impression 3D ».

Les petites imprimantes 3D fonctionnent selon le principe suivant : L’objet à fabriquer est d’abord décomposé par un logiciel en une multitude de couches très minces. L’imprimante 3D comporte une plaque de base, support de la pièce à réaliser, une tête d’impression chauffée, pouvant être déplacée dans les trois dimensions, une alimentation en matériau, principalement du plastique, et une interface ordinateur. La tête d’impression chauffe et liquéfie le plastique. La tête se déplace vers le premier point de la couche inférieure de l’objet et y dépose une fine couche du matériau d’impression. Ce matériau déposé se solidifie en refroidissant, pendant que la tête d’impression continue à déposer du plastique liquide aux points suivants. Après avoir déposé la première couche, la tête d’impression se déplace légèrement vers le haut (ou la plaque support se déplace légèrement vers le bas) et commence la dépose de la couche suivante. En fonction de la taille de l’imprimante, du matériau et du volume de la pièce à fabriquer, pratiquement tous les objets 3D (tridimensionnels) peuvent être imprimés en quelques minutes ou en plusieurs heures.

Les imprimantes 3D peuvent actuellement travailler avec une grande variété de matériaux et sont utilisées pour la production de petits ustensiles ménagers en plastique jusqu’aux éléments de grande taille que pour la construction de maisons. Les fondations et les murs peuvent être imprimés avec des imprimantes 3D de grandes dimensions (par exemple, imprimantes 3D de la société Sakin & Kiroglu, 2017). La technique d’impression 3D a également fait son entrée dans le domaine de la médecine : Ici il ne s’agit pas d’imprimer de gros volumes, mais de pièces précises de petite et moyenne taille. Idéalement, il devrait être possible d’imprimer des cellules spécialisées en 3D, de les accumuler dans les tissus, puis de réaliser des organes complets à l’aide du procédé d’impression tridimensionnelle. Depuis le début du 21ème siècle, ce procédé, également appelé bio-impression 3D, est considéré comme une méthode prometteuse pour pallier la pénurie d’organes provenant de donneurs et pour fournir aux personnes souffrant de maladies graves un nouveau cœur, de nouveaux reins ou même un poumon. Les derniers résultats montrent que cette technologie, ressemblant il y a dix ans à de la sciencefiction, fait des évolutions fulgurantes : En 2019, des chercheurs israéliens ont réussi à fabriquer à base de tissus humains un cœur avec une imprimante 3D. Bien que ce cœur bio-imprimé soit plus petit qu’un cœur réel et ne puisse pas encore battre de manière coordonnée, toutes les structures physiologiques (c’est-à-dire les vaisseaux, les muscles et les voies nerveuses) requises pour un cœur réel sont présentes (Noor et al., 2019). Ces résultats ont été décrits par la presse du monde entier et marquent une avancée majeure dans la médecine régénérative personnalisée.

Si ce procédé est couronnée de succès, il serait possible de bio-imprimer n’importe quel organe. Donc également les follicules pileux humains, souvent perdus à la suite d’une alopécie androgénique et finissant par une calvitie. La section suivante examinera les progrès de la technique d’impression 3D médicale au niveau des follicules pileux.

Follicules de cheveux humains réalisés par l’imprimante 3D

Les bases

Comme un cœur ou un rein, un follicule pileux est un organe du corps humain, composé de différents types de cellules effectuant différentes tâches. Les follicules pileux peuvent être décrits comme des organes formant les cheveux. Chez l’homme, les follicules pileux sont incrustés dans la peau et restent donc invisibles. Visible sont cependant les cheveux qu’ils forment, que nous modelons ou teignons au niveau de la tête pour exprimer notre individualité personnelle. La structure schématique d’un follicule pileux est montrée à la figure suivante.

Figure 1 : Structure d’un follicule pileux

La figure montre que la structure d’un follicule pileux comporte des structures très différentes, devant toutes être présentes pour que le follicule puisse faire pousser un cheveu visible. L’alopécie androgénique génère une perte hormonale de follicules pileux actifs de sorte que moins de cheveux poussent sur le cuir chevelu.

Le principe d’une bio-impression tridimensionnelle d’un follicule pileux doit donc reposer sur le principe que les cellules spécialisées formant les papilles capillaires – alimentant les vaisseaux sanguins et les autres structures nécessaires – sont assemblées dans un espace tridimensionnel, de sorte que les cellules et tissus individuels soient maintenus en place. Idéalement, le follicule pileux artificiel fini est alors prêt pour la transplantation et produira des cheveux aussi stables qu’un follicule développé physiologiquement.

Recherches actuelles sur la bio-impression 3D de follicules pileux

L’idée de l’utilisation de procédés d’impression 3D pour la fabrication de follicules pileux est majoritairement due à deux résultats : Tout d’abord, on a tenté de stimuler l’activité des follicules dans les régions cutanées touchées par l’alopécie en isolant les cellules souches de l’organisme. Les résultats n’ont toutefois pas été stables, car les cellules souches implantées se différencient, migraient partiellement vers l’extérieur du site d’implantation et arrêtant la formation de cheveux. L’autre résultat important était que même s’il était possible de cloner des follicules pileux à partir de cellules souches humaines dans un tube d’essai et de les implanter, par exemple, sur des souris sans poils, la croissance capillaire résultante ne suivait pas la direction souhaitée. Même les poils n’ayant point poussés dans la peau sont sortis à des angles irréguliers, complètement différents et inacceptables d’un point de vue esthétique (Gnedeva et al., 2015). Suite à ces deux résultats, il a été conclu que les cellules impliquées dans le follicule pileux devaient avoir un agencement spatial ordonné pour que la production de cheveux puisse commencer et que cette disposition devait être maintenue après l’implantation pour que la croissance des cheveux soit stable.

Cette découverte a conduit les chercheurs du monde entier à se pencher sur la question de savoir comment produire des follicules pileux qui, d’une part, restent stables dans leur disposition spatiale et, d’autre part, produisent des cheveux dont la direction de croissance puisse être déterminée avec précision. Une proposition pour la solution de ce problème se trouve dans ce qu’on appelle les « Scaffolds » (en anglais TE = tissue engineering, signifiant micro-échafaudages). Ces Scaffolds du TE sont de minuscules structures de support permettant la fixation de cellules folliculaires et ensuite leur transplantation sans perte d’orientation. De cette façon, les cellules du follicule sont en permanence en contact et peuvent échanger des substances sémiochimiques (substances messagères) stimulant la croissance de cheveux.

En 2018, cette approche a été couronnée de succès dans le groupe de travail d’Abaci et al. (2018). Afin de maintenir la structure des cellules individuelles du follicule pileux, elles ont été insérées dans un micro-échafaudage (Scaffold ou TE), réalisé par imprimante 3D. Dans ce cas, le micro-échafaudage est constitué de fibroblastes dermiques (cellules du tissu conjonctif) noyés dans le matériau du Scaffold. Ce micro-échafaudage comporte des cavités tubulaires de 4 mm de longueur et de 0,5 mm de diamètre. Pour former des papilles capillaires, les chercheurs ont ensuite placé des cellules capillaires dans ces tubes. Ensuite les tubes du micro-échafaudage ont été remplis de kératinocytes (le type cellulaire de l’épiderme) (voir la figure suivante).

Figure 2 : Disposition de cellules tubulaires pour follicules pileux imprimés en 3D.

La disposition spatiale des cellules ne suffisait toutefois pas à permettre la production de cheveux, autrement dit, était nettement plus faible que prévue. Pour cette raison, les chercheurs ont stimulé les gènes spéciaux au niveau des tubes associés à la production de cheveux, et de ce fait considérablement augmenté la production de cheveux. Pour la transplantation dans un organisme vivant, les follicules pileux imprimés devaient être alimentés en nutriments et en oxygène par la circulation sanguine. Ceci a pu être obtenu en incorporant par l’imprimante des fibroblastes et des cellules responsables de la formation et de la croissance des vaisseaux sanguins (cellules endothéliales veineuses) de l’organisme humain dans la structure du micro-échafaudage. Ces constructions de peau avec papilles dermiques ont ensuite été implantées dans des souris nues et ont effectivement générées la pousse de poils. Cette expérience a permis de démontrer qu’il devait être possible de « construire » un follicule pileux humain à partir de types cellulaires individuels, bénéficiant d’une croissance stable de cheveux après transplantation (Abaci et al., 2018).

En 2019, la société américaine Organovo est même allée plus en déposant une demande de brevet pour follicules capillaires imprimés en 3D. Ce brevet décrit une technique similaire à celle d’Abaci (2018) dans laquelle les follicules pileux sont imprimés de la façon suivante : Différents types de cellules servant à la réalisation et à l’entretien d’une papille capillaire sont stockés dans un micro-échafaudage avec des substances de signalisation et d’autres composants biologiques. Dans la demande de brevet d’Organovo, ce micro-échafaudage (TE) est constitué d’un hydrogel flexible. Contrairement aux expériences précédentes, dans lesquelles toutes les étapes de travail étaient effectuées manuellement, l’approche d’Organovo utilise une impression automatisée, dans laquelle plusieurs types de cellules sont insérés dans le micro-échafaudage à l’aide d’un seul passage dans l’imprimante 3D. De plus, il semblerait que ces follicules pileux devraient convenir aux implants humains. À l’heure actuelle, on ne sait pas si Organovo a mené des expériences réussies avec des volontaires humains ou si le brevet ne couvre que l’implantation des follicules imprimés (brevet n° : US 2019 / 0275208 A1).

Évaluation réaliste de la situation actuelle

Comme le montrent les exemples présentés, le développement de la production de follicules pileux artificiels progresse rapidement. Moins de dix ans se sont écoulés entre le moment où l’on s’est rendu compte que la disposition spatiale des cellules d’un follicule est importante pour la formation des cheveux et que l’invention permettant la production de ces follicules puisse être réalisée presque automatiquement.

De grands espoirs sont attachés aux follicules pileux imprimés, car jusqu’à présent la thérapie durable de l’alopécie androgénique, en tant que forme la plus répandue de perte de cheveux humains, s’est limitée à enlever les follicules pileux d’une zone donneuse du patient et à les greffer dans la zone réceptrice dans le cadre d’une greffe de cheveux autologues (Crosspunch). Bien qu’il existe deux médicaments approuvés pour ralentir la chute des cheveux, ceuxci ne peuvent ni arrêter ni faire repousser les cheveux. Par conséquent, on recherche toujours des possibilités pour la production artificielle de follicules pileux, aptes à la transplantation.

Pour produire ces follicules pileux artificiels, des cellules seraient prélevées sur des patients intéressés par un traitement avec des follicules pileux imprimés. Il peut s’agir de cellules souches ou d’autres cellules (p.ex. celles du sang) à être reprogrammées comme cellules souches en laboratoire. Cette méthode présente l’avantage que les follicules pileux imprimés artificiellement ne sont affectées d’aucune réaction de rejet, si bien que le procédé devrait être utilisable universellement. L’automatisation du processus d’impression, telle que décrit dans le brevet cidessus, présente également l’avantage que le tarif de follicules imprimés devrait baisser peu de temps après son introduction sur le marché et que le procédé deviendrait économiquement rentable pour les opérateurs. L’espoir d’un traitement fiable de l’alopécie, possible et abordable pour tous, est susceptible d’attirer de nombreux intéressés.

Toutefois, les réalités actuelles suivants ne doivent pas être négligées : Il est certain, qu’il est actuellement possible d’assembler des follicules pileux en impression 3D à partir de cellules humaines produisant, après certaines étapes de traitements biochimiques, des poils chez des souris nues. La simple disposition spatiale de ces cellules n’est pas suffisante et les étapes de traitement biochimique ne peuvent pas simplement être répétées sur le patient humain car les effets secondaires risquent d’être fatals, de sorte que l’efficacité du traitement sur l’homme serait probablement insuffisante. Au niveau de la génération de poils, il existe aussi des différences fondamentales entre humains et rongeurs : Bien que des cellules humaines aient été transplantées dans les souris, personne ne connait actuellement l’influence des animaux de laboratoire sur le procédé. Si le procédé était transférée à l’identique aux patients humains, il pourrait y avoir des différences fondamentales susceptible de donner des résultats complètement différents ou même produire des effets secondaires néfastes.

Bien que le dépôt d’une demande de brevet portant sur l’automatisation de l’impression 3D de follicules pileux, y compris leur transplantation, soit une étape intéressante, certains aspects méritent d’être évoqués : C’est d’abord le côté juridicoformel, selon lequel le brevet protège l’application possible des follicules imprimés de cette façon. Le brevet ne dit pas non plus si cette application est possible dans le contexte décrit. Pour les déposants du brevet, la préoccupation principale est probablement de s’assurer d’éventuels bénéfices futurs de leur invention. Le brevet n’explique pas non plus de manière scientifiquement compréhensible comment le traitement est censé se dérouler, comment les différentes composants de l’expérience ont été fabriqués, ni dans quelle mesure l’application à l’homme a été étudiée jusqu’ici. Le brevet explique simplement comment une telle application pourrait avoir lieu. A l’heure actuelle, il est donc impossible de connaître exactement la progression du développement de cette approche thérapeutique.

Conclusion

En médecine, les procédés d’impression 3D jouent aujourd’hui un rôle important, notamment lorsqu’il s’agit de la fabrication artificielle d’organes dont on manque de donneurs compatibles. Les organes imprimés doivent être relativement bon marché, être disponibles et convenir à tous les patients. Outre le foie, le cœur et les reins, dont la fabrication artificielle fait toujours l’objet de recherches intensives, l’impression tridimensionnelle de follicules pileux, destinés au traitement de la chute des cheveux, a fait ces dernières années l’objet de nombreuses recherches scientifiques.

On s’est rapidement rendu compte que la disposition spatiale de cellules impliquées dans le follicule pileux était le facteur critique au relancement de la génération naturelle de cheveux. À l’aide de structures de micro-échafaudages, il a été possible de « maintenir en place » les cellules des follicules pileux artificiels après transplantation sur les souris où ils ont effectivement continué à produire des poils. Ceci a récemment conduit au brevetage du traitement entièrement automatisé avec des follicules imprimés. Il convient de noter que les rapports scientifiques ne se réfèrent actuellement qu’aux animaux de laboratoire. Utilisées pour animaux de laboratoire, ces méthodes ne peuvent être transférées à l’homme, ou elles risqueraient de déclencher de graves effets secondaires. Le brevet doit de ce fait être considéré comme une protection d’intérêts économiques futurs et ne contient rien de ce qui est actuellement réalisable scientifiquement ou techniquement sur l’homme.

Il faudra probablement encore quelques années avant l’apparition de méthodes permettant d’utiliser les follicules imprimés d’une manière stable et économiquement abordable pour traiter l’alopécie. D’ici là, la transplantation capillaire de ses propres cheveux demeure l’unique méthode thérapeutique valable pour patients se sentant défavorisés par la perte de cheveux. Mais cette méthode nécessite également que le patient et ses caractéristiques personnelles soient prises en considération : Les possibilités d’une greffe de ses propres chevaux et le résultat d’un traitement pouvant être attendu, ne peuvent être clarifiés que dans un entretien personnel. Aucun traitement novateur ou automatisé ne peut encore remplacer les soins capillaires individualisés. Si vous êtes intéressés par une greffe autologue de cheveux, je vous invite à me contacter afin de convenir d’un entretienconseil à notre clinique.

Avec mes meilleurs sentiments
Angela Lehmann

Bibliographie

Abaci, H. E., Coffman, A., Doucet, Y., Chen, J., Jacków, J., Wang, E., … Christiano, A. M. (2018). Tissue engineering of human hair follicles using a biomimetic developmental approach. (Ingénierie tissulaire des follicules pileux humains par approche biomimétique du développement.) Nature Communications, 9(1), 1–11.

Gnedeva, K., Vorotelyak, E., Cimadamore, F., Cattarossi, G., Giusto, E., Terskikh, V. V. & Terskikh, A. V. (2015). Derivation of hairinducing cell from human pluripotent stem cells. (Dérivation de cellules capillaires à partir de cellules souches pluripotentes humaines.) PLoS One, 10(1), e0116892.

Noor, N., Shapira, A., Edri, R., Gal, I., Wertheim, L. & Dvir, T. (2019). 3D Printing of Personalized Thick and Perfusable Cardiac Patches and Hearts. (Impression 3D de cellules cardiaques épaises et perfusables et de cœurs.) Advanced Science, 6, 1–10.

Sakin, M. & Kiroglu, Y. C. (2017). 3D Printing of Buildings: Construction of the Sustainable Houses of the Future by BIM. (Impression 3D de bâtiments : Construction des maisons durables de l’avenir par BIM.) Energy Procedia, 134, 702–711.

US 2019 / 0275208 A1 (2019). Bioprinted Hair Follicles and Uses Therof. (Follicules pileux bioimprimés et leur utilisation.) Disponible en ligne à l’adresse : https://patents.google.com/patent/US20190275208A1/en [10.12.2019].