Avant-propos – La bio-ingénierie comme source possible de transplants de cheveux autologues

Chère lectrice, cher lecteur,

Comme nous l’observons souvent dans les médias, nous sommes régulièrement appelés via diverses campagnes de sensibilisation à nous déclarer donneurs d’organes. En effet, la quantité disponible et la tolérance des organes par le système immunitaire des receveurs sont parfois insuffisantes pour répondre aux besoins de toutes les personnes qui doivent subir une greffe. C’est pourquoi des efforts sont faits depuis longtemps afin de trouver d’autres sources de greffons. Par exemple, la transplantation d’une valve cardiaque de porc sur un humain est aujourd’hui chose courante. Toutefois, la greffe entre espèces différentes est étroitement limitée.

Les laboratoires tentent donc depuis de nombreuses années de produire des tissus et des organes artificiels : c’est ce que l’on appelle la bio-ingénierie ou bien encore le génie tissulaire. Ces greffons offriraient l’avantage d’éviter tout risque de rejet et d’être totalement acceptés par le système immunitaire des receveurs. Outre la possibilité de concevoir des reins, des valves cardiaques ou des foies, ces techniques seraient également intéressantes pour les personnes atteintes d’alopécie qui ne pourraient pas bénéficier d’une transplantation autologue de cheveux en raison d’une zone donneuse trop petite. Est alors née l’idée que les cellules des follicules capillaires requis pour ce type de traitement pouvaient elles aussi être cultivées artificiellement.

Ces réflexions ont cours depuis les années 70 et, dès lors, l’homme n’a cessé de tenter de transformer ce rêve en réalité. Mais où en est la production biomédicale de transplants de cheveux autologues à ce jour ? À travers ce nouvel article, je souhaite faire le point sur l’état actuel de la recherche et ses principes de base. J’y traite non seulement des méthodes de production éventuelles de transplants de cheveux autologues, mais également des obstacles réels qui se présentent lors de l’étude de ce genre d’options de traitement ainsi que de ce que l’on peut attendre, de manière réaliste, de la recherche biomédicale dans les années à venir.

Je vous souhaite une agréable lecture !

Cordialement, Angela Lehmann

Herzlichst, Ihre Angela Lehmann

La production artificielle d’organes et de tissus comme source possible de transplants de cheveux autologues

Depuis quelques années, la « bio-ingénierie » ou « génie tissulaire », c’est-à-dire la production artificielle de tissus et d’organes, a connu des progrès spectaculaires. On assiste à une multiplication d’annonces promettant que, dans un avenir proche, des organes complets pourront être créés en laboratoire pour les greffes urgentes, et ce avec une compatibilité immunologique maximale et une constitution parfaitement adaptée à chaque receveur. Des efforts sont d’ailleurs déployés dans le domaine des cheveux en vue de cultiver des transplants autologues spécifiques aux receveurs. À travers ce nouvel article, je souhaite apporter un éclairage sur l’état actuel de la recherche en matière de transplants de cheveux autologues issus des laboratoires de culture cellulaire.

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Comment une cellule connaît-elle sa fonction dans le corps ?

Avant de pouvoir aborder la question de savoir comment créer les tissus et organes artificiels qui pourraient révolutionner le domaine de la greffe, il faut en premier lieu comprendre comment une cellule « sait » quelles sont ses fonctions spécifiques dans tel organe ou tissu. Prenons un ovule fécondé. Celui-ci se divise une première fois, de sorte que la cellule d’origine donne deux cellules identiques. Ce processus de division se répète avec une augmentation constante du nombre de cellules individuelles. Mais à partir d’un certain point, les cellules se modifient, c’est-à-dire qu’elles se spécialisent. Alors qu’un ovule fécondé peut en principe donner n’importe quelle cellule, par exemple cutanée, hépatique ou nerveuse, les cellules ne peuvent plus changer une fois spécialisées. Ce processus, également appelé différenciation cellulaire, n’est pas réversible naturellement dans les cellules arrivées à maturation. Cela signifie qu’une cellule nerveuse différenciée restera une cellule nerveuse pour toujours.

La différenciation des cellules est la raison pour laquelle le corps est composé de différents tissus, où le terme « tissu » désigne toujours un ensemble de cellules spécialisées de même type. Les divers tissus se distinguent par le fait que leurs cellules présentent notamment des profils d’expression génique caractéristiques. Cela signifie par exemple que, dans une cellule du foie, on lit plus de gènes en lien avec l’empoisonnement du corps, tandis qu’on lit dans les cellules nerveuses plus de gènes en rapport avec la transmission des informations nerveuses. De plus, les types de cellules se différencient également par leurs vitesses de division respectives, ce qui a entre autres pour conséquence que les différents tissus ne peuvent pas tous se régénérer autant et aussi rapidement les uns que les autres. Ainsi, une blessure cutanée guérit généralement en quelques jours, alors que la régénération (éventuelle) du tissu nerveux suite à un accident vasculaire cérébral peut prendre des années.

Cette capacité subsistante de différenciation cellulaire est qualifiée par différents termes. Tandis qu’un ovule fécondé peut par exemple former n’importe quelle autre cellule du corps (on dit de cet ovocyte qu’il est totipotent), certaines cellules souches ne peuvent donner que certains tissus (on parle alors de cellules pluri- ou multipotentes). On a néanmoins constaté ces dernières années que même les organes et les tissus des adultes présentent encore des cellules souches pluripotentes qui, grâce à leur capacité à produire encore beaucoup d’autres tissus, peuvent être exploitées pour le traitement de certaines maladies. Par contre, lorsqu’une cellule spécialisée ne prolifère plus mais « accomplit simplement sa fonction » dans le corps, on parle alors de cellule sénescente.

Il convient de préciser ici que l’un des défis discutés par la suite réside dans le fait qu’un organe n’est pas toujours composé d’un seul tissu, mais de groupes de cellules de types différents. Ainsi, on distingue par exemple différents types dans la peau humaine : les fibroblastes sont les précurseurs des cellules du tissu conjonctif, les kératinocytes participent à la constitution de l’épiderme, tandis que les mélanocytes, qui produisent les pigments, sont responsables de la couleur de la peau. Par conséquent, on ne peut parler de tissu pour un follicule pileux étant donné qu’il s’agit d’un organe.

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Quelles sont les conséquences possibles en termes de culture cellulaire pour la création de tissus ou d’organes spécifiques ?

Toutes les méthodes mises au point pour créer des organes ou des tissus en laboratoire sont axées sur la modification de ce programme de spécialisation cellulaire évolutif. Il existe aujourd’hui de nombreuses approches. Il convient cependant de faire d’abord un bref rappel historique :

De la moitié à la fin du siècle dernier, la plupart des chercheurs étaient encore persuadés que le corps d’un adulte ne possédait que très peu de cellules souches pluripotentes génératrices de tissu, et que celles-ci ne pouvaient être utilisées que de manière très limitée pour un traitement. On connaissait par exemple les cellules souches de la moelle osseuse ou du système hématopoïétique. À cette époque, on croyait notamment que les neurones ne possédaient plus aucune capacité de régénération : sénescents, ils étaient certes présents, mais ils n’assuraient par conséquent plus que leurs fonctions biologiques. Cependant, au cours des 30 dernières années, on a identifié un nombre croissant de tissus humains qui présentent, encore à l’âge adulte, une activité des cellules souches qui pourrait être utilisée comme source de régénération tissulaire. Bien qu’il ne s’agisse pas de cellules souches totipotentes (c’est-à-dire capables de former tous les tissus), les cellules souches adultes peuvent encore former de nombreux tissus apparentés. Ainsi, les cellules souches neuronales adultes peuvent encore se différencier en neurones (cellules nerveuses) et microgliocytes (qui assurent l’alimentation des neurones), ce qui est par exemple fondamental pour la régénération du cerveau en cas d’AVC.

Pour extraire les cellules souches, quel que soit leur type, pour la bio-ingénierie/le génie tissulaire en vue de la création de transplants, la première étape consiste à les isoler du corps. Deux facteurs sont à prendre en compte : d’une part, les cellules souches ne se trouvent souvent pas exactement à l’endroit du corps où l’on en a besoin pour une intervention thérapeutique (par exemple, certaines cellules souches se trouvent à la base du follicule pileux alors qu’elles seraient destinées à un traitement dans les couches cellulaires supérieures), d’autre part leur quantité dans le corps est trop faible pour pouvoir utiliser ces cellules de manière pertinente pour un traitement. L’isolement offre la possibilité de mettre ces cellules souches en contact avec des facteurs de croissance et de différenciation appropriés dans des bouillons de culture hors de l’organisme, de les multiplier (leur capacité de division peut être fortement stimulée ex vivo) et de les différencier afin d’obtenir le type de cellule souhaité. Cette prolifération est parfois appelée « clonage », hors ce terme pose problème dans le contexte donné. Les premières difficultés se manifestent déjà à ce stade : dans une boîte de Petri, les cellules souches ne se comportent pas de la même manière que dans le corps. Par exemple, les cultures de cellules souches perdent leur capacité de division ou de régénération sans raison apparente, elles se différencient spontanément en un type de cellule non souhaité ou deviennent au fil du temps des formes hybrides qui ne présentent aucun intérêt pour une recherche plus poussée. Trouver les bonnes conditions de culture pour chaque type de cellule relève donc de la gageure. Aujourd’hui encore, cela se produit souvent selon le principe essais et erreurs.

Si l’on parvient à déterminer les bonnes conditions de culture, il est en outre important de donner aux cellules les signaux adéquats pour une potentielle différenciation. Il existe à cet effet de nombreux facteurs de croissance, qui peuvent entraîner une multitude d’effets. Les bonnes combinaisons doivent donc être soumises à des essais complexes et exhaustifs afin d’obtenir un résultat satisfaisant. Cependant, les cellules souches cultivées sont également altérées par des effets qui ne sont que difficilement, voire pas du tout reproductibles en laboratoire. La réussite d’une différenciation nécessite par exemple des contacts entre les cellules de même type, mais aussi de types différents. Ainsi, les cellules cultivées communiquent entre elles en échangeant notamment des messagers ou en s’organisant d’une certaine manière dans la boîte de Pétri. La stimulation d’un type de cellule par un autre donnant lieu à une différenciation est appelée induction.

Afin de montrer à quel point le test des conditions expérimentales n’est en aucun banal, voici une brève chronologie des études menées sur l’induction pour la formation de nouveaux follicules pileux  : ce type d’induction génératrice de follicules pileux a été établi pour la première fois sur des rongeurs lorsqu’en 1970 on a constaté sur ces animaux un potentiel d’induction des cellules papillaires (cellules d’une couche cutanée). Il a cependant fallu attendre 14 ans pour que les conditions de culture aient été éprouvées de sorte que ce potentiel d’induction soit également maintenu dans des cellules papillaires de rongeurs multipliées en culture. De plus, les chercheurs ont eu beaucoup de mal à transposer ces connaissances à l’organisme humain. Ce ne fut le cas qu’à partir de 1999, lorsqu’ils réussirent à démontrer le potentiel inducteur de formation de nouveaux follicules pileux de cellules marginales humaines (celles-ci se trouvent juste sous l’épiderme) qui avaient été implantées dans une zone de peau intacte. Il est à noter en outre que cette transplantation sur un sujet humain a été réalisée d’un sexe à l’autre et a néanmoins réussi. Il a encore fallu attendre jusqu’à 2012 pour qu’il soit possible de produire pour la première fois un poil complet dans le corps d’un receveur par greffe de cellules souches. Ce nouveau poil était relié au réseau complet d’apport en nutriments (circulation sanguine et lymphatique) du tissu environnant, le nouveau follicule a effectué plusieurs cycles et les poils formés se redressaient sous l’action d’un muscle horripilateur (piloérection, communément appelée « chair de poule » chez l’homme). On s’est toutefois servi de souris comme cobayes pour cette expérience et à ce jour, ces résultats n’ont toujours pas pu être transposés à l’organisme humain. Les raisons de cet échec restent encore une énigme pour les chercheurs, qui poursuivent cependant leur efforts.

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Quelle est la situation actuelle en matière de production de follicules pour la transplantation autologue de cheveux ?

Concernant l’organisme humain, l’identification claire des cellules souches cutanées pluripotentes, capables de former quasiment tous les tissus nécessaires dans la peau, a représenté une découverte révolutionnaire de la recherche récente. Une analyse des origines a permis d’identifier dans le corps ces cellules qui peuvent se différencier afin de créer toutes les cellules cutanées (y compris du poil). Ces cellules souches se trouvent à la base de la cavité du follicule pileux et la formation des follicules peut être induite par contact avec des cellules cutanées partiellement spécialisées quand celles-ci entrent en contact les unes avec les autres. Peu après, on a pu prouver que cette capacité est maintenue même lorsque les cellules sont isolées et multipliées en culture.

Hors, les chercheurs butaient à ce moment-là sur un autre problème qui n’était pas initialement au centre des intérêts : les organes, dont le poil, sont des objets tridimensionnels qui ne peuvent se développer insuffisamment dans une boîte de Petri, plate et bidimensionnelle. Cela tient au fait que les conditions optimales de croissance ou de différenciation ne constituent pas encore une garantie que les cellules s’organisent dans l’espace comme ce serait le cas avec un follicule pileux tridimensionnel dans la peau. Des modifications supplémentaires des conditions d’essai sont donc nécessaires à cet effet.

Des études en rapport avec la croissance tridimensionnelle ont constamment été menées depuis et ont permis en 2013 une nouvelle percée : on savait alors que la capacité d’induction des cellules papillaires humaines qui peuvent stimuler les cellules souches afin de former de nouveaux follicules pileux se perd, du moins partiellement, dans les cultures cellulaires et que ce phénomène est dû au manque de contact cellulaire avec les tissus environnants tels que l’épiderme. Partant de ces réflexions, les chercheurs en sont venus à utiliser une structure tridimensionnelle au lieu d’un dispositif d’essai bidimensionnel, dans laquelle les cellules ne se développaient pas au fond d’un récipient de culture comme auparavant, mais étaient librement en suspens sous forme de gouttelettes sur le couvercle d’une boîte de Petri. L’illustration suivante montre comment cette différence de conditions de croissance se présente concrètement.

Légende : L’illustration montre la différence entre des cultures cellulaires bidimensionnelle et tridimensionnelle. Alors que, dans la variante en deux dimensions, on constate aussi bien dans la vue latérale (1) que de dessus (2) que les cellules forment seulement une couche au fond de la boîte de Petri, les cellules du dispositif tridimensionnel s’organisent en gouttes de bouillon de culture en suspension sur le couvercle de la boîte, comme on le voit dans la vue latérale (3) et de dessus (4).

Légende : L’illustration montre la différence entre des cultures cellulaires bidimensionnelle et tridimensionnelle. Alors que, dans la variante en deux dimensions, on constate aussi bien dans la vue latérale (1) que de dessus (2) que les cellules forment seulement une couche au fond de la boîte de Petri, les cellules du dispositif tridimensionnel s’organisent en gouttes de bouillon de culture en suspension sur le couvercle de la boîte, comme on le voit dans la vue latérale (3) et de dessus (4).

Même si l’on supposait que cela ne représentait qu’un changement mineur des conditions d’essai, cette approche a débouché sur des modifications très intéressantes : les études sur les profils d’expression génique, à savoir la quantification de gènes définis dans les cellules, ont révélé que les cultures cellulaires tridimensionnelles présentaient une similitude avec les cellules souches de follicules pileux supérieure de 22 % par rapport au cellules de culture bidimensionnelle. Ces cellules de culture tridimensionnelle ont ensuite été transplantées sur des souris sans poils et de nouveaux follicules pileux se sont formés, composés à la fois de cellules humaines et de souris et produisant des poils. D’autres études doivent encore déterminer par la suite si ce mécanisme fait aussi ses preuves dans le cadre d’une greffe homme-homme. Il n’en reste pas moins que cette expérience a ouvert la voie : pour la première fois, il a été possible d’isoler et de cultiver des cellules souches humaines sans perdre leur capacité à former des follicules, le tout démontré ensuite par leur transplantation sur un autre organisme.

Malgré cela, la poursuite des recherches pour la bio-ingénierie de follicules capillaires (également appelé clonage capillaire) convenant au traitement de l’alopécie ou d’une autre forme de chute des cheveux rencontre encore de nombreux obstacles. Nous avons déjà évoqué l’identification des conditions de culture adaptées et le passage d’un dispositif d’essai bidimensionnel à tridimensionnel. Autre difficulté : les nouveaux cheveux ne présentent pas toujours la texture désirée. Ils sont parfois nettement plus fins ou plus épais, ou n’ont pas de couleur propre, les mélanocytes responsables de la pigmentation étant absents de ce dispositif d’essai. L’organisation spatiale des cellules pose également toujours problème : si des follicules pileux se forment effectivement lors de la greffe, ils poussent les uns dans les autres, ils ne sont pas clairement délimitables ou bien un follicule donne plusieurs tiges. Ces dernières ne sont pas organisées, de sorte qu’il serait difficile de prévoir le futur sens de pousse des cheveux en cas de transplantation autologue si l’on souhaitait les greffer sous forme de micro-implants. Par ailleurs, on ne sait toujours pas combien de cycles ce type de follicule peut effectuer avant de mourir. Sans cette information, il est compliqué d’estimer la durabilité d’une transplantation autologue de cheveux avec des follicules créés artificiellement. Enfin, quelques réjouissantes puissent être ces nouvelles découvertes, il ne faut pas oublier que ce genre de recherche est toujours synonyme de coûts considérables et que les intérêts financiers régissent systématiquement la recherche.

Légende : Ce schéma montre comment plusieurs tiges de cheveux poussent dans différentes directions à partir d’un follicule créé artificiellement.

Légende : Ce schéma montre comment plusieurs tiges de cheveux poussent dans différentes directions à partir d’un follicule créé artificiellement.

Nous pouvons donc conclure que la recherche pour la bio-ingénierie ou le clonage des follicules pileux est sur une bonne voie, comme en témoignent les accomplissements de ces dernières années. Bien que l’ampleur de la tâche des chercheurs reste considérable et que le traitement de la chute des cheveux à l’aide de follicules cultivés artificiellement en laboratoire n’est pas pour demain, on peut néanmoins s’attendre à ce que les méthodes deviennent si perfectionnées dans les années et décennies à venir qu’un usage thérapeutique généralisé de follicules de laboratoire sera possible.
En attendant, la transplantation autologue de cheveux constitue aujourd’hui déjà une méthode éprouvée, qui permet aux personnes souffrant d’alopécie ou d’autres formes de chute des cheveux d’agir contre leur affection. Quant à savoir si cette option vous conviendrait personnellement ou si, par exemple, votre zone donneuse serait suffisante pour ce genre de traitement, il est impossible de se prononcer de but en blanc. Les patients intéressés par une transplantation autologue de cheveux doivent impérativement s’informer et demander conseil auprès de spécialistes. Si vous avez l’impression de d’être atteint par une chute croissante des cheveux ou si vous souhaitez connaître de manière générale, et sans engagement, les possibilités et limites d’une transplantation autologue de cheveux, je vous invite à me contacter afin de prendre rendez-vous pour un entretien dans notre clinique et de trouver ensemble une solution adaptée et responsable.

Cordialement,
Angela Lehmann

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Bibliographie

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Stenn, K. S. & Cotsarelis, G. (2005). Bioengineering the hair follicle: fringe benefits of stem cell technology. Current opinion in biotechnology, 16(5), 493–497.

Tezuka, K., Toyoshima, K. E. & Tsuji, T. (2016). Hair follicle regeneration by transplantation of a bioengineered hair follicle germ. Multipotent Stem Cells of the Hair Follicle: Methods and Protocols, 71–84.

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